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Debemos repensar la política de las vacunas: Son más los perjuicios

Redacción




 Harald Walanch, Universidad de Ciencias Médicas de Poznan, Hospital Pediátrico, 60-572 Poznan, Polonia. Rainer J. Clement, Departamento de Psicología, Universidad de Witten / Herdecke, 58448 Witten, Alemania. Wouter Akema, Change Health Science Institute, 10178 Berlín, Alemania.

Resumen
Antecedentes : las vacunas COVID-19 han tenido revisiones aceleradas sin suficientes datos de seguridad. Queríamos comparar riesgos y beneficios. Método : Calculamos el número necesario para vacunar (NNTV) a partir de un gran estudio de campo israelí para evitar una muerte. Accedimos a la base de datos de reacciones adversas a medicamentos (ADR) de la Agencia Europea de Medicamentos y del Registro Nacional Holandés (lareb.nl) para extraer el número de casos que informaron efectos secundarios graves y el número de casos con efectos secundarios fatales. Resultado: El NNTV está entre 200-700 para prevenir un caso de COVID-19 para la vacuna de ARNm comercializada por Pfizer, mientras que el NNTV para prevenir una muerte está entre 9000 y 50,000 (intervalo de confianza del 95%), con 16,000 como una estimación puntual. Se ha informado que el número de casos que experimentan reacciones adversas es de 700 por 100.000 vacunaciones. Actualmente, vemos 16 efectos secundarios graves por cada 100,000 vacunas, y el número de efectos secundarios fatales es de 4.11 / 100,000 vacunas. Por tres muertes evitadas por vacunación, tenemos que aceptar dos infligidas por vacunación. Conclusiones : Esta falta de beneficio claro debería hacer que los gobiernos reconsideren su política de vacunación.

1. Introducción

En el curso de la pandemia de SARS-CoV2, se establecieron nuevos marcos regulatorios que permitieron la revisión acelerada de los datos y la admisión de nuevas vacunas sin datos de seguridad [ 1 ]. Muchas de las nuevas vacunas utilizan tecnologías completamente nuevas que nunca antes se habían utilizado en seres humanos. El motivo de esta acción fue que la pandemia era una amenaza tan omnipresente y peligrosa que justificaba la adopción de medidas excepcionales. A su debido tiempo, ha comenzado la campaña de vacunación contra el SARS-CoV2. Hasta la fecha (18 de junio de 2021), se han administrado aproximadamente 304,5 millones de dosis de vacunación en la UE ( https://qap.ecdc.europa.eu/public/extensions/COVID-19/vaccine-tracker.html#distribution-tab(consultado el 18 de junio de 2021)), principalmente el producto de vacunación de vectores desarrollado por el grupo de vacunación de Oxford y comercializado por AstraZeneca, Vaxzevria [ 2 ] (aproximadamente un 25% de cobertura en la UE), el producto de vacunación de ARN de BioNTec comercializado por Pfizer, Comirnaty [ 3 , 4 ] (aproximadamente 60%) y el producto de vacunación de ARNm desarrollado por Moderna [ 5 ] (aproximadamente 10%). Otros representan solo alrededor del 5% de todas las vacunas. Dado que la seguridad de estas vacunas nunca se ha probado en estudios prospectivos de vigilancia poscomercialización, pensamos que sería útil determinar la eficacia de las vacunas y compararlas con los costos en términos de efectos secundarios.

2. Métodos

Usamos un gran estudio de campo israelí [ 6 ] que involucró a aproximadamente un millón de personas y los datos allí reportados para calcular el número necesario para vacunar (NNTV) para prevenir un caso de infección por SARS-CoV2 y para prevenir una muerte causada por COVID-19. . Además, utilizamos los datos de ensayos más destacados de los ensayos normativos de fase 3 para evaluar la NNTV [ 4 , 5 , 7]. El NNTV es el recíproco de la diferencia de riesgo absoluto entre el riesgo en el grupo tratado y en el grupo de control, expresada como decimales. Para dar un ejemplo artificial: una diferencia de riesgo absoluto entre un riesgo de 0,8 en el grupo de control y un riesgo de 0,3 en el grupo tratado daría como resultado una diferencia de riesgo absoluto de 0,5; por tanto, el número necesario a tratar o el NNTV sería 1 / 0,5 = 2. Ésta es la eficacia clínica de la vacuna.
Verificamos la base de datos de reacciones adversas a medicamentos (ADR) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA: http://www.adrreports.eu/en/search_subst.html #, consultada el 28 de mayo de 2021; las vacunas COVID-19 están disponibles en » C ”en el índice). Al buscar el número de casos únicos con efectos secundarios notificados para las tres vacunas más utilizadas (Comirnaty de BioNTech / Pfizer, el producto de vacunación vectorial Vaxzevria comercializado por AstraZeneca y la vacuna de ARNm de Moderna) por país, descubrimos que el informe de Los efectos secundarios varían en un factor de 47 ( Figura 1). Mientras que el promedio europeo es de 127 informes de seguridad de casos individuales (ICSR), es decir, casos con informes de efectos secundarios, por cada 100.000 vacunaciones, las autoridades holandesas han registrado 701 informes por cada 100.000 vacunaciones, mientras que Polonia ha registrado solo 15 ISCR por cada 100.000 vacunaciones. Suponiendo que esta diferencia no se debe a la susceptibilidad nacional diferencial a los efectos secundarios de la vacunación, sino a las diferentes normas nacionales de notificación, decidimos utilizar los datos del registro nacional holandés ( https://www.lareb.nl/coronameldingen ; consultado el 29 de mayo de 2021) para medir el número de efectos secundarios graves y mortales por cada 100.000 vacunaciones. Comparamos estas cantidades con el NNTV para prevenir un caso clínico y una muerte por COVID-19.
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Figura 1. Informes de casos de seguridad individuales en asociación con las vacunas COVID 19 en Europa.

3. Resultados

Cunningham fue el primero en señalar el alto NNTV en un comentario no revisado por pares: Alrededor de 256 personas necesitaban vacunarse con la vacuna Pfizer para prevenir un caso [ 8 ]. Un gran estudio de campo reciente en Israel con más de un millón de participantes [ 6 ], donde se aplicó Comirnaty, el producto de vacunación de ARNm comercializado por Pfizer, nos permitió calcular la cifra con mayor precisión. La Tabla 1 presenta los datos de este estudio basados ​​en pares emparejados, utilizando el emparejamiento por puntuación de propensión con un gran número de variables de referencia, en las que tanto las personas vacunadas como las no vacunadas todavía estaban en riesgo al comienzo de un período específico [ 6 ]. Utilizamos principalmente las estimaciones de la Tabla 1, porque probablemente están más cerca de la vida real y se derivan del estudio de campo más grande hasta la fecha. Sin embargo, también informamos los datos de los ensayos de fase 3 realizados para obtener la aprobación regulatoria en la Tabla 2 y los usamos para un análisis de sensibilidad.
Tabla 1. Diferencias de riesgo y número necesario para vacunar (NNTV) para prevenir una infección, un caso de enfermedad sintomática y una muerte por COVID-19. Los datos de Dagan et al. [ 6 ], N = 596,618 en cada grupo.
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Tabla 2. Número necesario para vacunar (NNTV) calculado a partir de ensayos regulatorios pivotales de fase 3 de las vacunas de ARNm del SARS-CoV2 de Moderna, BioNTech / Pfizer y Sputnik (la vacuna de vector de Astra-Zeneca no se incluye aquí, ya que el estudio [ 9 ] fue controlado con activo y no controlado con placebo).
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Cabe señalar que en el estudio de campo israelí, la incidencia acumulada de la infección, visible en el grupo de control después de siete días, fue baja (estimación de Kaplan-Meier <0,5%; Figura 2 en el trabajo de Dagan et al. [ 6 ]) y se mantuvo por debajo del 3% después de seis semanas. En los otros estudios, las cifras de incidencia después de tres a seis semanas en los grupos de placebo fueron igualmente bajas, entre 0,85% y 1,8%. Las reducciones absolutas del riesgo de infección dadas por Dagan et al. [ 6 ] traducido en un NNTV de 486 (IC del 95%, 417–589) dos o tres semanas después de la primera dosis, o 117 (90–161) después de la segunda dosis hasta el final del seguimiento para prevenir un caso documentado ( Tabla 1 ). Estimaciones de NNTV para prevenir la infección por CoV2 de los ensayos de fase 3 de los productos de vacunación más utilizados [3 , 4 , 5 ] estaban entre 61 (Moderna) y 123 ( Tabla 2 ) y Cunningham estimó que eran 256 [ 8 ]. Sin embargo, también debe tenerse en cuenta que el resultado «Infección documentada» en la Tabla 1 se refiere a la infección por CoV2 definida por una prueba de PCR positiva, es decir, sin considerar resultados falsos positivos [ 10 ], de modo que el resultado «enfermedad sintomática» puede reflejar mejor la eficacia de la vacuna. Si se utilizó como resultado COVID-19 clínicamente sintomático hasta el final del seguimiento, el NNTV se estimó en 217 (IC 95%, 154-304).
En el estudio de campo israelí, 4460 personas en el grupo de vacunación se infectaron durante el período de estudio y nueve personas murieron, lo que se traduce en una tasa de mortalidad por infección (IFR) del 0,2% en el grupo de vacunación. En el grupo de control, 6100 se infectaron y 32 murieron, lo que resultó en una IFR del 0,5%, que se encuentra dentro del rango encontrado por una revisión [ 11 ].
Utilizando los datos de la Tabla 1 , calculamos la diferencia de riesgo absoluto en 0,00006 (DRA para prevenir una muerte después de tres a cuatro semanas), lo que se traduce en un NNTV de 16.667. El intervalo de confianza del 95% abarcó el rango de 9000 a 50,000. Por lo tanto, entre 9000 y 50,000 personas deben vacunarse, con una estimación puntual de aproximadamente 16,000, para prevenir una muerte relacionada con COVID-19.
Para los otros estudios enumerados en la Tabla 2 , en el caso de que el resultado fuera una infección positiva [ 7 ], calculamos el NNTV para prevenir una muerte utilizando la estimación de IFR de 0.5%; en el caso de que el resultado fue COVID-19 clínicamente positivo [ 4 , 5 ], utilizamos la tasa de letalidad estimada como el número de casos de COVID-19 en todo el mundo dividido por las muertes relacionadas con COVID-19, que fue del 2% ( https: / /www.worldometers.info/coronavirus/(consultado el 29 de mayo de 2021)). En el caso de la vacuna Sputnik, habría que vacunar a 22.000 personas para evitar una muerte. En el caso de la vacuna Moderna, habría que vacunar a 3050 personas para evitar una muerte. En el caso de Comirnaty, la vacuna Pfizer, 6150 personas vacunadas evitarían una muerte, aunque utilizando la cifra de Cunningham [ 8 ], serían 12,300 vacunas para evitar una muerte.
Los datos de efectos secundarios informados en el registro holandés ( www.lareb.nl/coronameldingen (consultado el 27 de mayo de 2021)) se muestran en la Tabla 3 .
Tabla 3. Informes de seguridad de casos individuales para las vacunas COVID-19 más ampliamente distribuidas según el registro de efectos secundarios holandés ( www.lareb.nl/coronameldingen (consultado el 29 de mayo de 2021)), los números absolutos por vacuna y la estandarización por 100.000 vacunas.
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Por lo tanto, debemos aceptar que alrededor de 16 casos desarrollarán reacciones adversas graves de las vacunas COVID-19 por cada 100.000 vacunas entregadas, y aproximadamente cuatro personas morirán por las consecuencias de ser vacunadas por cada 100.000 vacunas entregadas. Adoptando la estimación puntual de NNTV = 16,000 (IC del 95%, 9000–50,000) para prevenir una muerte relacionada con COVID-19, por cada seis (IC del 95%, 2–11) muertes evitadas por la vacunación, podemos incurrir en cuatro muertes como una consecuencia de la vacunación o asociada a ella. En pocas palabras: como prevenimos tres muertes mediante la vacunación, incurrimos en dos muertes.
La relación riesgo-beneficio parece mejor si aceptamos los tamaños de efecto más fuertes de los ensayos de fase 3. Usando la estimación de Cunningham de NNTV = 12,300, que surge de un comentario no revisado por pares, llegamos a ocho muertes evitadas por 100,000 vacunas y, en el mejor de los casos, 33 muertes evitadas por 100,000 vacunas. Por lo tanto, en el caso óptimo, corremos el riesgo de cuatro muertes para prevenir 33 muertes, una relación riesgo-beneficio de 1: 8. La relación riesgo-beneficio en términos de muertes evitadas y muertes ocurridas, por lo tanto, varía de 2: 3 a 1: 8, aunque los datos de la vida real también apoyan relaciones tan altas como 2: 1, es decir, el doble de riesgo de muerte por vacunación en comparación con COVID-19, dentro del límite de confianza del 95%.

4. Discusión

Las vacunas COVID-19 son inmunológicamente efectivas y pueden, según las publicaciones, prevenir infecciones, morbilidad y mortalidad asociadas con el SARS-CoV2; sin embargo, incurren en costos. Aparte de los costos económicos, existen tasas comparativamente altas de efectos secundarios y muertes. La cifra actual es de alrededor de cuatro muertes por cada 100.000 vacunas, según lo documenta el sistema de documentación europeo más completo, el registro de efectos secundarios holandés (lareb.nl). Esto concuerda con un análisis realizado recientemente del sistema de notificación de reacciones adversas a vacunas de EE. UU., Que encontró 3,4 muertes por cada 100.000 vacunaciones, principalmente con las vacunas Comirnaty (Pfizer) y Moderna [ 12 ].
¿Son algunos o muchos? Esto es difícil de decir, y la respuesta depende de la opinión que se tenga de la gravedad de la pandemia y de si la suposición común de que apenas existe una defensa inmunológica innata o inmunidad de reacción cruzada es cierta. Algunos argumentan que podemos asumir la reactividad cruzada de los anticuerpos a los coronavirus convencionales en el 30-50% de la población [ 13 , 14 , 15 , 16 ]. Esto podría explicar por qué los niños y las personas más jóvenes rara vez se ven afectados por el SARS-CoV2 [ 17 , 18 , 19 ]. Es difícil medir una reacción inmune innata. Por tanto, cifras de baja seroprevalencia [ 20 , 21 , 22] puede reflejar no sólo una falta de inmunidad colectiva, sino también una mezcla de reactividad cruzada no detectada de anticuerpos a otros coronavirus, así como la eliminación de la infección por inmunidad innata.
Sin embargo, se debe considerar el simple hecho legal de que una muerte asociada con una vacunación es diferente en especie y estatus legal a una muerte sufrida como consecuencia de una infección incidental.
Nuestros datos deben considerarse a la luz de sus limitaciones inherentes:
El estudio que utilizamos para medir la NNTV fue un estudio de campo único, aunque es el más grande hasta la fecha. Los otros datos provienen de ensayos regulatorios que no fueron diseñados para detectar efectos máximos. El estudio de campo fue algo específico de la situación en Israel, y los estudios en otros países y otras poblaciones u otros estudios de vigilancia posteriores a la comercialización podrían revelar tamaños de efectos clínicos más beneficiosos cuando la prevalencia de la infección es mayor. Este estudio de campo también sufrió algunos problemas, ya que muchos casos fueron censurados por razones desconocidas, presumiblemente debido a una pérdida de seguimiento. Sin embargo, los estudios regulatorios compensan algunas de las debilidades y, por lo tanto, generan una relación riesgo-beneficio algo más beneficiosa.
La base de datos de ADR de la EMA recopila informes de diferentes tipos, por médicos, pacientes y autoridades. Observamos ( Figura 1) que los estándares de información varían enormemente entre países. Puede ser necesario que la EMA y los gobiernos nacionales instalen mejores procedimientos de seguimiento para generar datos más fiables. Algunos países tienen esquemas de informes estrictos, algunos informan de una manera bastante flexible. Como tenemos que asumir que la cantidad promedio de efectos secundarios es aproximadamente similar en todos los países, esperaríamos una cuota de notificación similar. Sin embargo, al inspeccionar los informes según los países, podemos ver una gran variación. Nuestra decisión de utilizar los datos holandeses como proxy de Europa se derivó de este descubrimiento. Es posible que desee cuestionar esta decisión, pero no encontramos ningún dato de otros países que sea más válido que los utilizados aquí. Aparte de esto, nuestros datos coincidieron bien con los datos del sistema de informes adversos de vacunas de los CDC de EE. UU. [12 ], que indirectamente valida nuestra decisión.
Se podría argumentar que siempre es difícil determinar la causalidad en tales informes. Esto es ciertamente cierto; sin embargo, los datos holandeses, especialmente los casos fatales, fueron certificados por especialistas médicos ( https://www.lareb.nl/media/eacjg2eq/beleidsplan-2015-2019.pdf (consultado el 29 de mayo de 2021)), página 13: «Todos los informes recibidos se verifican para verificar que estén completos y posibles ambigüedades. Si es necesario, se solicita información adicional al informante y / o al médico tratante. El informe se ingresa en la base de datos con toda la información necesaria. Los efectos secundarios están codificados de acuerdo con los estándares aplicables (internacionales). Posteriormente se realiza una valoración individual del informe. Los informes se envían a la base de datos europea (Eudravigilance) y la base de datos del Centro Colaborador de la OMS para la Monitoreo Internacional de Medicamentos en Uppsala. Se informa a los titulares de registros sobre los informes relativos a su producto . ”).
Un estudio experimental reciente demostró que la proteína del pico del SARS-CoV2 es suficiente para producir daño endotelial [ 23 ]. Esto proporciona una posible justificación causal de los efectos secundarios más graves y frecuentes, a saber, problemas vasculares como los episodios trombóticos. Las vacunas COVID-19 basadas en vectores pueden producir proteínas puntiagudas solubles, que multiplican los posibles sitios de daño [ 24 ]. La proteína de pico también contiene dominios que pueden unirse a receptores colinérgicos, comprometiendo así las vías antiinflamatorias colinérgicas, mejorando los procesos inflamatorios [ 25 ]. Una revisión reciente enumeró varios otros efectos secundarios potenciales de las vacunas de ARNm de COVID-19 que también pueden surgir más tarde que en los períodos de observación cubiertos aquí [ 26 ].
En el estudio de campo israelí, el período de observación fue de seis semanas, y en los estudios regulatorios de EE. UU. Entre cuatro y seis semanas, un período que comúnmente se asume que es suficiente para ver un efecto clínico de una vacuna, porque también sería el período de tiempo dentro de que alguien que estuviera infectado inicialmente se enfermaría y quizás moriría. Si el período de observación hubiera sido más largo, el tamaño del efecto clínico podría haber aumentado, es decir, el NNTV podría haber disminuido y, en consecuencia, la proporción de beneficio a daño podría haber aumentado a favor de las vacunas. Sin embargo, como se señaló anteriormente, también existe la posibilidad de que los efectos secundarios se desarrollen con cierto retraso e influyan en la relación riesgo-beneficio en la dirección opuesta [ 26 ]. Esto debería estudiarse de forma más sistemática en un estudio observacional a largo plazo.
Otro punto a considerar es que inicialmente, principalmente las personas mayores y las personas en riesgo ingresaron a los programas nacionales de vacunación. Es de esperar que el recuento de víctimas mortales sea menor como consecuencia de las vacunaciones, a medida que disminuya la edad de los vacunados.
Sin embargo, creemos que, dados los datos, no deberíamos esperar a ver si se acumulan más muertes, sino utilizar los datos disponibles para estudiar quién podría estar en riesgo de sufrir efectos secundarios y seguir una ruta diligente.
Por último, observamos que a partir de la experiencia en la notificación de efectos secundarios de otros fármacos, solo una pequeña fracción de los efectos secundarios se informa en las bases de datos de eventos adversos [ 27 , 28 ]. La mediana de subregistro puede llegar al 95% [ 29 ].
Dado este hecho y el alto número de efectos secundarios graves ya reportados, la tendencia política actual de vacunar a los niños que tienen un riesgo muy bajo de padecer COVID-19 en primer lugar debe reconsiderarse.

5. Conclusiones

La presente evaluación plantea la pregunta de si sería necesario repensar las políticas y usar las vacunas COVID-19 con más moderación y con cierta discreción solo en aquellos que están dispuestos a aceptar el riesgo porque se sienten más expuestos a la infección verdadera que a la infección simulada. . ¿Quizás sea necesario amortiguar el entusiasmo con hechos sobrios? En nuestra opinión, la EMA y las autoridades nacionales deberían promover una revisión de seguridad en la base de datos de seguridad de las vacunas COVID-19 y los gobiernos deberían considerar cuidadosamente sus políticas a la luz de estos datos. Idealmente, los científicos independientes deberían llevar a cabo revisiones exhaustivas de los casos muy graves, de modo que pueda haber recomendaciones basadas en la evidencia sobre quién es probable que se beneficie de una vacuna contra el SARS-CoV2 y quién está en peligro de sufrir efectos secundarios.

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